Чем опасна болезнь Помпе. Причины и лечение

   Болезнь Помпе является редким заболеванием, но от этого не легче, поскольку может поразить любого человека из любой этнической группы. Да, есть данные по афроамериканцам, китайцам, голландцам, но эти данные касаются наибольшей концентрации заболевших. Не случайно, что первым описал заболевание именно голландский врач Иоанн Помпе (Joannes Cassianus Pompe) в 1932 году.

Доктор Помпе обнаружил у 7-мимесячной умершей девочки увеличенное сердце. Нас будет интересовать это заболевание именно с точки зрения воздействия на сердечную мышцу. Да, болезнь поражает и другие мышцы. В результате заболевшие постепенно утрачивают способность ходить и даже дышать, поскольку соответствующие мышцы утрачивают свои способности.

Болезнь относится к классу нервно-мышечных заболеваний и нуждается в немедленном начале лечения, поскольку прогрессирующее поражение все новых групп мышц достаточно быстро приводит к финалу. Более того, отложение начала лечения только увеличивает его и так непомерную стоимость.

Что такое болезнь Помпе

Болезнь Помпе — это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, гликогеноз II типа, который относится к лизосомной патологии накопления.

Основа заболевания – нарушение метаболических процессов гликогена вследствие недостаточности фермента кислой альфа-глюкозидазы (в мышечных и нервных клетках человека, что приводит к избыточной концентрации в них гликогена.

Если сравнивать частоту случаев поражения между мужчинами и женщинами, то заболевание не отличается какой-либо гендерной принадлежностью – заболеть в равной степени могут как женщины, так и мужчины.

Дефицит альфа-глюкозидазы, почему и как развивается

Кислая альфа-глюкозидаза – это фермент, который относится к классу гидролитических. Основной функцией указанного фермента является участие в превращении гликогена в глюкозу и находится он только в лизосомах человека.

Понятно, что при нехватке такого фермента гликоген начинает накапливаться в лизосомах любых органов и тканей, что приводит к развитию патологического процесса.

Такая недостаточность альфа-гликозидазы обусловлена генной мутацией гена GAA, который лоцирован на 17й хромосоме локуса 17q25.2-25.

Ген GAA отвечает за синтез белка, который расщепляет гликозидные связи в кислой среде и гликоген с формированием из него глюкозы. После этого глюкоза начинает активно переноситься через лизосомальные мембраны. Мутантные белки подвергаются разрушению в цитозоле, что ведет к нарушению метаболических процессов гликогена и его накоплению в лизосомах.

Постоянное накопление гликогена в лизосомах ведет к их разрушению и нарушению целостности и структуры всей клетки. Более того, в последнее время по результатам многих исследований выявлено, что помимо такого каскада реакций, развивается еще и аномальная аутофагия – процесс, при котором клеточные элементы транспортируются внутрь лизосом и подвергаются уничтожению, что приводит к гибели всей клетки.

Так как лизосомы находятся во всех клетках организма, их разрушение может возникать абсолютно в любых органах, что ведет к мультисистемному поражению всего организма.

Классификация гликогеноза II типа

В классификации болезни Помпе выделяют 4 основные клинические формы, которые зависят от сроков развития болезни, выраженности и тяжести симптомов:

• Ранняя инфантильная форма – самая тяжелая разновидность болезни Помпе. Уже с первых месяцев жизни проявляются клинические признаки заболевания, которые очень быстро прогрессируют до развития сердечной и дыхательной недостаточности, от которых и наступает летальный исход в течение первого года жизни ребенка.
   
  При такой форме превалируют:
  • Миопатия.
  • Гепатомегалия (увеличение печени).
  • Кардиомиопатия
  • Кардиомегалия (увеличение сердца).

   

• Поздняя инфантильная форма – первые признаки патологии определяются в возрастном периоде от 1 до 3 лет. Прогрессируют клинические симптомы медленнее. Смерть в таких случаях наступает от сердечной недостаточности в подростковом возрасте. Ведущими признаками при такой разновидности болезни являются:
  • Кардиомопатия.
  • Кардиомегалия.

   

• Ювенильная форма болезни Помпе – развитие болезни отмечается в возрасте от 6 до 10 лет. Смертельный исход также наступает вследствие развития сердечной недостаточности, так как поражается преимущественно сердце. В таком случае больные не доживают до 20 лет.
   
• Взрослая форма болезни Помпе – наиболее «мягкая» разновидность болезни Помпе. Появление первых симптомов наблюдается в 20 – 40 лет. Основным признаком заболевания является миопатия и мышечная слабость, которая прогрессирует очень медленно. В редких случаях отмечается поражение сердца в незначительной степени. Многие такие пациенты доживают до старости. Редко возможна ранняя смерть от дыхательной или сердечной недостаточности.

Существует еще одна классификация заболевания, которую широко применяют в медицинской практике:

• Младенческая (инфантильная) форма – именно та разновидность болезни, при которой дети погибают на первом году жизни.
   
• Болезнь Помпе с поздним началом – сюда включены 3 остальные формы заболевания.

Симптомы болезни Помпе

Все клинические проявления заболевания можно разделить на две большие группы, которые характерны для инфантильной формы и для разновидности заболевания с поздним началом:

1. Для ранней инфантильной формы характерна такая симптоматика:
   • Прогрессирующая мышечная слабость.
   • Нервно – психическая нестабильность.
   • Гипотония, гипотрофия, атония мышц.
   • Понижение сухожильных рефлексов.
   • Затрудненное кормление.
   • Макроглоссия (увеличение языка).
   • Затруднение процесса глотания.
   • Постоянное запрокидывание головы при подъеме лежащего ребенка вследствие.
   • Затрудненное дыхание.
   • Отставание в моторном развитии.
   • Положительный тест Говерса – вставание «лесенкой» — для того, чтобы подняться, ребенок совершает переступательные движения руками по передней поверхности нижних конечностей, чтобы оттолкнуться от них и встать.
   • Развитие миопатической походки – раскачивание в стороны при ходьбе.
   • Крыловидные лопатки.
   • Псевдогипертрофия икроножных мышц.
   • Утрата двигательной активности и моторных функций.
   • Частые инфекционные заболевания дыхательных путей.
   • Развитие и нарастание дыхательной недостаточности.
   • Появление стонущего дыхания.
   • Включение вспомогательной мускулатуры в процесс акта дыхания.
   • Бледность кожных покровов.
   • Акроцианоз – посинение пальцев рук, ног, кончика носа, губ, ушных раковин вследствие нарушенного кровообращения.
   • Учащенное дыхание.
   • Развитие ателектазов (спадение участков или целого легкого) левого легкого.
   • При проведении аускультации определяется жесткое дыхание, ослабление дыхания с левой стороны и проводные хрипы.
   • Кардиомиопатия.
   • Кардиомегалия.
   • Развитие нарушений проводимости и ритма сердца.
   • Появление «сердечного горба» по причине деформации грудной клетки.
   • Ослабление периферической пульсации.
   • Развитие сердечной недостаточности.
   • При выслушивании сердца отмечаются глухие тоны, над всей поверхностью сердца выслушивается систолический шум.
   • Увеличение печени.
   • Увеличение селезенки.
   • Плохая прибавка в весе.
   • Потеря веса.

    

2. Болезнь Помпе с поздним началом характеризуется такими клиническими признаками:
   • Нарастающая слабость мышц.
   • Задержка психического и двигательного развития.
   • Нервные расстройства.
   • Нарушенное дыхание.
   • Частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей.
   • Сонливость в дневное время.
   • Нарушение походки.
   • Трудность при вставании и физической нагрузке.
   • Ограничение подвижности.
   • Частые падения вследствие выраженной и постоянно нарастающей мышечной слабости.
   • Гипотрофия, атрофия мышц.
   • Крыловидные лопатки.
   • Псевдогипертрофия ягодичных и икроножных мышц.
   • Болезненность в мышцах.
   • Искривление позвоночника.
   • Снижение мышечной чувствительности.
   • Понижение рефлексов.
   • Возможные изолированные поражения отдельных мышц, например, мышцы, поднимающей верхнее веко.
   • Дыхательная недостаточность.
   • Ортопноэ – трудность совершать дыхательные движения в горизонтальном положении, что вынуждает пациента принимать положение сидя с опущенными вниз ногами.
   • Головные боли различного характера по утрам.
   • Гиповентиляция легких в ночное время.
   • Нарушения ритма сердца и проводимости.
   • Трудность при жевании.
   • Развитие быстрой усталости жевательных мышц.
   • Затрудненность при глотании.
   • Плохой набор веса или его потеря.

Различие выраженности симптомов и их количество зависят от возраста пациента, скорости распространения патологии, формы и активности заболевания, так как, например, при манифестации болезни Помпе в возрасте 30 – 35 лет течение и симптомы болезни будут более мягкими, чем при развитии заболевания у шестилетнего ребенка.

Болезнь Помпе у детей и взрослых

Основной особенностью, отличающей течение болезни у детей и взрослых – это тяжесть состояния.

Как было указано выше, наиболее опасной и тяжелой является ранняя инфантильная форма, при которой смерть наступает в течение первого года жизни ребенка.

Две другие разновидности болезни Помпе также характеризуются высокой смертностью, но в этих случаях дети проживают больше.

А самой мягкой и длительно прогрессирующей формой является патология, развившаяся во взрослом возрасте. При этом течение болезни медленное, но тем не менее, неуклонно прогрессирующее. Болезнь Помпе у взрослых лучше поддается лечению, так как есть временной фактор, который позволяет приостановить процесс и замедлить его прогрессирование.

Диагностика

При диагностике болезни Помпе прежде всего необходимо обращать пристальное внимание на информацию, которую предоставляет пациент, так как многие из симптомов могут посчитаться самим больным человеком незначительными, такими, как например, мышечная слабость, которую можно «списать» на утомление.

Сбор анамнеза является первым, одним из главных этапов диагностики. При этом необходимо выяснить у больного следующие данные:

• Случаи ранней детской смерти.
• Повторные, частые пневмонии.
• Рецидивирующие бронхиты и другие инфекции дыхательных путей.
• Задержка двигательного развития.
• Мышечная слабость.
• Быстрая утомляемость.
• Потеря некоторых двигательных навыков.
• Скелетные деформации.
• Одышка при физической нагрузке.

После уточнения анамнестических данных проводится полный спектр диагностических манипуляций:

• Исследование крови на содержание ферментов КФК, КК, АЛТ, АСТ, которые при болезни Помпе будут повышены.
• Анализ крови на определение активности фермента альфа – 1,4 – глюкозидазы, который в норме не должен определяться или фиксируется понижение его активности при наличии заболевания.
• Исследование мочи на олигосахариды – оценивается динамика процесса при лечении ФЗТ (ферментозаместительная терапия).
• Анализ крови на пронатрийуретический пептид – также позволяет судить о динамике процесса и ответе на проводимое лечение.
• Молекулярные, генетические тесты гена GAA для точного подтверждения диагноза.
• Исследование крови на уровень прокальцитонина.
• Определение уровней кислорода и углекислого газа в крови для оценки внешнего дыхания.
• ЭхоКГ – определяется утолщение межжелудочковой перегородки, желудочковых стенок, гипертрофическая кардиомиопатия с последующей трансформацией в дилатационную.
• Рентгенография грудной клетки – увеличение размеров сердца.
• Гистологическое и гистохимическое исследование тканей – определяется отложение гликогена в мышечных тканях, сердце, печени, «пенистые клетки» в материале костного мозга.
• Спирография – снижение ФЖЕЛ – функциональной жизненной емкости легких.
• Магнитно – резонансная томография мышц – гипотрофические изменения проксимальных отделов рук и ног, тазового, плечевого пояса, жировая инфильтрация, замещение соединительной тканью мышечной.
• Амниоцентез – относится к пренатальным видам диагностики болезни Помпе. Заключается в определении кислой альфа – глюкозидазы в ворсинках хориона и амниоцитах.

Болезнь Помпе. Лечение

Основными целями лечения болезни Помпе у детей и взрослых являются следующие критерии: 

• Обратное развитие миопатии.
• Стабилизация течения заболевания.
• Замедление скорости прогрессирования болезни.
• Улучшение качества жизни.

Лечение болезни Помпе проводится как медикаментозными, так и немедикаментозными путями.

Немедикаментозная терапия заключается в:

• Соблюдении режима дня.
• Соблюдении диеты с высоким содержанием белков, низким количеством углеводов, богатая L – аланином.
• Проведение сеансов психотерапии.
• Физическая реабилитация.
• Физиотерапия.
• Лечебная, дыхательная гимнастика.
• Массаж.
• Неинвазивная дыхательная вентиляция.
• Ношение ортопедической обуви, корректирующих повязок.

Медикаментозные методы заключаются в назначении следующих препаратов:

• Пожизненная ферментозамещающая терапия с применением алглюкозидазы альфа. Это единственный на сегодня лекарственный препарат, который оказывает действие на первичный дефект метаболизма.
• Нестероидные противовоспалительные средства – парацетамол, нимесулид и пр.
• Антибактериальные и противовирусные средства при инфекционных поражениях.
• Дексаметазон.
• Противогрибковые препараты и средства для восстановления нормальной микрофлоры кишечника – флуконазол, нистатин, бифидумбактерин и пр.
• Седативные средства – адаптол, сертралин.
• Метаболические препараты.
• Сердечные гликозиды, кардиотоники – дигоксин, эналаприл, берлиприл.
• Диуретики – фуросемид, торасемид, спиронолактон.
• Иммуномодуляторы – иммуноглобулин человеческий.
• Парентеральное питание.
• Хирургическая коррекция контрактур в голеностопных суставах.

По мере прохождения лечения обращается пристальное внимание на критерии эффективности проводимого лечения:

• Стабилизация и/или улучшение силы в мышцах.
• Стабилизация и/или улучшение дыхательных функций.
• Стабилизация данных ФЖЕЛ.
• Уменьшение потребности в поддержании дыхания.
• Снижение частоты инфекций дыхательных путей.
• Улучшение деятельности сердечно – сосудистой системы.
• Замедление прогрессирования болезни.
• Улучшение качества жизни.

Прогноз

Прогноз болезни Помпе зависит от формы заболевания. Ранняя инфантильная форма характеризуется ранней смертностью даже при соответствующем лечении. Поздняя инфантильная и ювенильная формы позволяют пациентам пожить дольше, но развитие сердечной и дыхательной недостаточностей ведут к летальному исходу, не позволяя дожить до 20 лет.

Значительно ухудшает прогноз лечение болезни Помпе, так как оно является очень дорогим. Единственный препарат, который оказывает непосредственное влияние на заболевание – альфа алглюкозидаза, показан для пожизненного применения, а годовая стоимость лечения составляет от 100 до 500 тысяч долларов в год, что делает терапию заболевания для большинства пациентов, к сожалению, недоступной.